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大正製薬

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第Ⅲ相臨床試験 ①(プラセボ対照二重盲検比較試験[検証試験])

1試験概要

デザイン

プラセボ対照無作為化二重盲検比較検証試験(並行群間比較法)

目的

2 型糖尿病患者を対象に、ルセフィ2.5mg またはプラセボを24 週間投与し、有効性(プラセボに対する優越性)および安全性について、プラセボと比較検証する。

対象

食事・運動療法にて血糖コントロール不十分な2型糖尿病患者158例

  • <主な選択基準>
    • 投与6週前および投与2 週前のHbA1c(JDS値)が6.5%以上10.0%以下(NGSP値として6.9%以上10.5%以下に相当)かつその間の変動幅が±1.0 %以内
    • 空腹時血糖値126mg/dL 以上
    • 一定の食事療法を実施
方法

ルセフィ2.5mg群、プラセボ群に無作為に割り付け、それぞれの治験薬を1日1回、朝食前に24週間経口投与した。

方法:ルセフィ2.5mg群、プラセボ群に無作為に割り付け、それぞれの治験薬を1日1回、朝食前に24週間経口投与した。
主要評価項目

最終評価時におけるベースラインからのHbA1c変化量

(HbA1c はNGSP値で表記)

副次的評価項目

血糖値、インスリン、グルカゴン、血中CPR、インタクトプロインスリン、グリコアルブミン、体重、腹周囲、尿糖定量、HOMA-R、HOMA-β

安全性評価項目

有害事象(臨床検査値、バイタルサイン、12誘導心電図を含む)の内容および発現頻度

解析計画

有効性の解析対象はFASを主要な解析対象集団、PPS を副次的な解析対象集団、安全性の解析対象は安全性解析対象集団とした。

[主要評価項目]

1)最終評価時におけるベースラインからのHbA1c変化量について、治療期開始時(ベースライン)の値を共変量とした共分散分析を適用し、群間比較を行った。また、2.5mg 群とプラセボ群の群間差の95%信頼区間(CI)を算出した。

2)各評価時期および最終評価時におけるベースラインからのHbA1c 変化量について、ベースラインの値を共変量とした共分散分析を行い、2.5mg 群ならびにプラセボ群の95%C I および群間差の95%C Iを算出した。

[副次的評価項目]

主要評価項目の2)と同様に解析した。ただし、血糖値、血糖値の薬力学パラメータ(Cmax、AUC0-2h)、グリコアルブミン以外の各評価項目は、2 標本t 検定を行うとともに、両群併合の分散を用いて、2.5mg 群ならびにプラセボ群の95%CI および群間差の95%CIを算出した。

  • 承認時評価資料(プラセボ対照二重盲検比較試験:検証試験)
  • Seino Y et al.: Curr Med Res Opin. 2014; 30: 1245-1255.(承認時評価資料)
  • [利益相反]本試験は、大正製薬株式会社の支援によって行われました。
    生方路人、坂井荘一、寒川能成は、大正製薬株式会社の社員です。

第Ⅲ相臨床試験 ①(プラセボ対照二重盲検比較試験[検証試験])

2HbA1cの改善効果

最終評価時におけるHbA1cのベースラインからの変化量は、ルセフィ2.5mg群で−0.63%であり、プラセボ群の0.13%に比べて有意な低下が認められ、ルセフィ2.5mg群のプラセボ群に対する優越性が検証された。ルセフィ2.5mg群において、投与2週からプラセボ群に比べてHbA1cの有意な低下が認められ、24週まで維持された。

最終評価時におけるベースラインからのHbA1c変化量

主要評価項目
ベースラインからのHbA1cの変化量
  • 最終評価時:中止、脱落例などは、最終観察時点の測定値を解析
  • FAS 最小二乗平均値(95% CI)
  • *:p < 0.001(vs. プラセボ群)、治療期開始時(ベースライン)の値を共変量とした共分散分析

ベースラインからのHbA1c変化量の推移

ベースラインからのHbA1cの変化量
  • FAS 平均値±SE
  • *:p < 0.001(vs. プラセボ群)、治療期開始時(ベースライン)の値を共変量とした共分散分析

第Ⅲ相臨床試験 ①(プラセボ対照二重盲検比較試験[検証試験])

3空腹時血糖値の改善効果

副次的評価項目

最終評価時における空腹時血糖値のベースラインからの変化量は、ルセフィ2.5mg群で−28.3mg/dLであり、プラセボ群の−0.8mg/dLに比べて、有意な低下が認められた。また、ルセフィ2.5mg群において、投与2週からプラセボ群に比べて空腹時血糖値の有意な低下が認められ、24 週まで維持された。

最終評価時におけるベースラインからの空腹時血糖値変化量およびベースラインからの空腹時血糖値変化量の推移

最終評価時におけるベースラインからの
空腹時血糖値変化量

ベースラインからの空腹時血糖値の変化量
  • FAS 最小二乗平均値(95% CI)
  • *:p < 0.001(vs. プラセボ群)、治療期開始時(ベースライン)の値を共変量とした共分散分析
  • 最終評価時:中止、脱落例などは、最終観察時点の測定値を解析

ベースラインからの
空腹時血糖値変化量の推移

ベースラインからの空腹時血糖値の変化量
  • FAS 平均値 ± SE
  • *:p < 0.001(vs.プラセボ群)、治療期開始時(ベースライン)の値を共変量とした共分散分析

第Ⅲ相臨床試験 ①(プラセボ対照二重盲検比較試験[検証試験])

4食後2時間血糖値の改善効果

副次的評価項目

最終評価時における食後2 時間血糖値のベースラインからの変化量は、ルセフィ2.5mg群で−55.8mg/dLであり、プラセボ群の1.1mg/dLに比べて、有意な低下が認められた。

最終評価時におけるベースラインからの食後2 時間血糖値変化量

ベースラインからの食後2時間血糖値の変化量
  • FAS 最小二乗平均値(95% CI)
  • *:p < 0.001(vs. プラセボ群)、治療期開始時(ベースライン)の値を共変量とした共分散分析
  • 最終評価時:中止、脱落例などは、最終観察時点の測定値を解析

第Ⅲ相臨床試験 ①(プラセボ対照二重盲検比較試験[検証試験])

5食事負荷時の血糖値および
インスリン値に対する影響

副次的評価項目

食事負荷時の血糖値の推移において、ベースラインではルセフィ2.5mg群はプラセボ群に対し有意差は認められなかったが、投与終了時ではいずれの時点においても有意な低下が認められた。インスリン値の推移においては、ベースラインおよび投与終了時のいずれについてもプラセボ群との間に有意差は認められなかった。

ベースラインおよび最終評価時における食事負荷時の血糖値およびインスリン値の推移

ベースライン(0週)
血糖値
血糖値
血糖値:ベースライン(0週)
治療期終了時(24週)
血糖値
血糖値:治療期終了時(24週)
ベースライン(0週)
インスリン値
インスリン値
治療期終了時(24週)
インスリン値
インスリン値:治療期終了時(24週)
  • FAS 平均値 ± SE
  • *:p < 0.001(vs.プラセボ群)、血糖値:治療期開始時(ベースライン)の値を共変量とした共分散分析、インスリン値:2標本t 検定

第Ⅲ相臨床試験 ①(プラセボ対照二重盲検比較試験[検証試験])

6体重に対する影響(参考情報)

副次的評価項目

最終評価時における体重のベースラインからの変化量は、ルセフィ2.5mg群で−2.70kgであり、変化量は以下のように推移した。

最終評価時におけるベースラインからの体重変化量およびベースラインからの体重変化量の推移

最終評価時におけるベースラインからの体重変化量

ベースラインからの体重の変化量
  • FAS 最小二乗平均値(95% CI) *:p <0.001(vs. プラセボ群)、2標本t検定
  • 最終評価時:中止、脱落例などは、最終観察時点の測定値を解析

ベースラインからの体重変化量の推移

ベースラインからの体重の変化量
  • FAS 平均値 ± SE *:p < 0.001、**:p < 0.05(vs. プラセボ群)、2 標本t検定
  • 8.重要な基本的注意(抜粋)
  • 8.7 本剤投与による体重減少が報告されているため、過度の体重減少に注意すること。

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7腹周囲に対する影響(参考情報)

副次的評価項目

最終評価時における腹周囲のベースラインからの変化量は、ルセフィ2.5mg群で−2.17cmであった。

最終評価時におけるベースラインからの腹周囲変化量

ベースラインからの腹周囲の変化量
  • FAS 最小二乗平均値(95%CI)
  • *:p < 0.05(vs.プラセボ群)、2標本t検定
  • 最終評価時:中止、脱落例などは、最終観察時点の測定値を解析

第Ⅲ相臨床試験 ①(プラセボ対照二重盲検比較試験[検証試験])

8安全性

本試験の副作用の発現率は、ルセフィ2.5mg 群およびプラセボ群でそれぞれ7.6%(6/79 例)および2.5%(2/79 例)であった。ルセフィ2.5mg群における副作用は、頻尿2 例(2.5 %)、遊離脂肪酸増加1 例(1.3%)、血中ケトン体増加1例(1.3%)、低血糖症1例(1.3%)、多尿1例(1.3%)、陰部そう痒症1例(1.3%)であった。またプラセボ群における副作用は、便秘1 例(1.3%)、背部痛1 例(1.3%)、傾眠1 例(1.3%)であった。なお、本試験において重篤な副作用、投与中止に至った副作用および死亡例は認められなかった。

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