デザイン	多施設共同無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験（並行群間比較法）
目的	腎機能障害を伴う2型糖尿病患者を対象に、ルセフィを52週間長期投与した際の安全性および有効性を検討する。
対象	腎機能障害（中等度）を伴う2型糖尿病患者145例 <主な選択基準> 投与4週前および投与2 週前のHbA1c（JDS値）が6.5%以上10.0%以下（NGSP値として6.9%以上10.5%以下に相当）かつその間の変動幅が ± 1.0%以内 投与4週前および投与2週前において推算糸球体濾過量（eGFR）（mL/min/1.73m2）が30以上 59以下 投与4週前の8週間以上前から薬物治療未実施あるいは経口血糖降下薬を1剤もしくは2剤使用 一定の食事療法を実施
方法	ルセフィ2.5mg群、プラセボ群に無作為に割り付け、それぞれの試験薬を二重盲検下で1日1回、朝食前に24週間経口投与した（二重盲検治療期Ⅰ）。二重盲検治療期Ⅰ終了後に非盲検治療期Ⅱに移行した患者を対象に、非盲検下でルセフィ2.5mgを1日1回、28週間経口投与した。ただし、増量基準※を満たした場合は、投与24週以降にルセフィ5mg1日1回への増量を可とした。 ※増量基準：投与16週および20週で測定したHbA1c（JDS値）がいずれも7.0%以上（NGSP値として7.4%に相当）、かつ増量しても安全性に問題がないと判断した場合など。
評価方法	治療開始時、2週、4週、以後4週ごとに52週までHbA1c、空腹時血糖値（朝食前）、体重を測定した。
評価項目	安全性評価項目：有害事象（臨床検査値、バイタルサイン、12誘導心電図を含む）の内容および発現頻度 有効性評価項目：HbA1c、空腹時血糖値、グリコアルブミン、体重、空腹時インスリン、血中 CPR、インタクトプロインスリン、HOMA-R、HOMA-β （HbA1c はNGSP値で表記）
解析計画	安全性の解析対象は安全性解析対象集団とし、有効性の解析対象はFASとした。 ［有効性評価項目］ 各評価時期の治療期開始時（ベースライン）からの変化量を用いて投与群別に95%信頼区間を算出し、1標本t検定を行った。また、二重盲検治療期Ⅰ終了時および各評価時期のHbA1c、血糖値、グリコアルブミンの変化量についてベースラインの値を共変量とした共分散分析を行い、その他の評価項目については、変化量におけるプラセボ/ ルセフィ2.5mg 群との差の推定値と信頼区間を算出し、2標本t検定を行った。

• 社内資料（臨床試験HbA1c［NGSP値］再解析結果）
• 承認時評価資料（腎機能障害を伴う2型糖尿病患者を対象とした長期投与試験）

ルセフィ2.5mgの腎機能障害（中等度）を伴う2型糖尿病患者への投与において、二重盲検治療期Ⅰ終了時^※1におけるベースラインからのHbA1c変化量は－0.11%であり、プラセボ群の0.09%に比べて、有意な低下が認められた。また、投与52週^※2においても、ベースラインからのHbA1c変化量は－0.30%と、ベースラインに比べて有意な低下が認められた。

■二重盲検治療期Ⅰ終了時および52週におけるベースラインからのHbA1c変化量

二重盲検治療期Ⅰ終了時^※1

• FAS　最小二乗平均値（95% CI）
• ＊：p < 0.05（vs. プラセボ群）、治療期開始時（ベースライン）の値を共変量とした共分散分析

52週におけるベースラインからのHbA1c変化量

• FAS　平均値（95%CI）
• ＊：p < 0. 001（vs. ベースライン）、1標本t検定

• ※1 中止、脱落例などは、最終観察時点の測定値を解析。
• ※2 投与24週まで二重盲検下でルセフィ2.5mgを投与し、引き続き、非盲検下でルセフィ2.5mgを投与した症例。投与24週以降にルセフィ5mgへ増量した症例を含む。

ルセフィ2.5mgの腎機能障害（中等度）を伴う2型糖尿病患者への投与において、二重盲検治療期Ⅰ終了時^※1におけるベースラインからの空腹時血糖値変化量は－6.7mg/dLであり、プラセボ群の0.5mg/dLに比べて、有意な低下が認められた。また、投与52週^※2においても、ベースラインからの空腹時血糖値変化量は－14.1mg/dLと、ベースラインに比べて有意な低下が認められた。

■二重盲検治療期Ⅰ終了時および52週におけるベースラインからの空腹時血糖値変化量

二重盲検治療期Ⅰ終了時^※1

• FAS　最小二乗平均値（95% CI）
• ＊：p < 0.05（vs. プラセボ群）、治療期開始時（ベースライン）の値を共変量とした共分散分析

投与52週

• FAS　平均値（95%CI）
• ＊：p < 0. 001（vs. ベースライン）、1標本t検定

• ※1 中止、脱落例などは、最終観察時点の測定値を解析。
• ※2 投与24週まで二重盲検下でルセフィ2.5mgを投与し、引き続き、非盲検下でルセフィ2.5mgを投与した症例。投与24週以降にルセフィ5mgへ増量した症例を含む。

ルセフィ2.5mgの腎機能障害（中等度）を伴う2型糖尿病患者への投与において、ベースラインからの体重変化量は二重盲検治療期Ⅰ終了時^※1で－1.29kgであり、投与52週^※2で－2.01kgであった。

■二重盲検治療期Ⅰ終了時および52週におけるベースラインからの体重変化量

二重盲検治療期Ⅰ終了時^※1

• FAS　最小二乗平均値（95% CI）
• ＊：p < 0. 001（vs. プラセボ群）、2標本t検定

投与52週

• FAS　平均値（95%CI）
• ＊：p < 0. 001（vs. ベースライン）、1標本t検定

• ※1 中止、脱落例などは、最終観察時点の測定値を解析。
• ※2 投与24週まで二重盲検下でルセフィ2.5mgを投与し、引き続き、非盲検下でルセフィ2.5mgを投与した症例。投与24週以降にルセフィ5mgへ増量した症例を含む。

本試験のルセフィ2.5mg^※の腎機能障害（中等度）を伴う2型糖尿病患者への52週間の投与において、ルセフィ/ルセフィ群＋プラセボ/ルセフィ群^※※における副作用の発現率は、23.1％（33/143 例）であった。主な副作用は、便秘5例（3.5％）、低血糖症5例（3.5％）、血中ケトン体増加4例（2.8％）、頻尿4例（2.8％）であった。

また、二重盲検治療期Ⅰ（24 週間）における副作用の発現率は、ルセフィ2.5mg 群およびプラセボ群でそれぞれ18.9%（18/95例）および10.0%（5/50例）であった。ルセフィ2.5mg群における主な副作用は、便秘5.3%（5/95例）、頻尿4.2%（4/95例）、低血糖症3.2%（3/95例）、尿中β2ミクログロブリン増加2.1%（2/95例）であった。プラセボ群における主な副作用は、便秘4.0%（2/50 例）、尿中β2 ミクログロブリン増加2.0%（1/50 例）、多尿2.0%（1/50例）、高血圧2.0%（1/50例）であった。

ルセフィ2.5mg群^※において、重篤な副作用は脳梗塞2例、糖尿病網膜症1例（脳梗塞1例と同一症例）であった。投与中止に至った副作用は4 例に認められ、その内訳は脳梗塞2例、便秘1例、頻尿1例であった。膵がんによる死亡1 例が認められたが、試験薬との因果関係はなしと判定された。プラセボ群では重篤な副作用、投与中止に至った副作用および死亡例は認められなかった。

• ※投与24週以降にルセフィ5mgへ増量した症例を含む。
• ※※ルセフィ投与後に新たに発現した副作用のみを集計。